Rimegepant je jediný antagonista receptora CGRP na svete, ktorý využíva patentovanú technológiu orálne sa rozpadajúcich tabliet a je prvým liekom na svete, ktorý sa môže použiť na liečbu aj prevenciu akútnych migrénových záchvatov.
Dňa 27. februára 2020 schválil americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) uvedenie na trh tabliet remdesivir panikol sulfátu pod obchodnou značkou Nurtec® ODT.
Hlavnými syntetickými cestami k účinnej farmaceutickej zložke remepiridu sú doteraz dve cesty, ktoré zverejnil pôvodný výrobca, spoločnosť Bristol-Myers Squibb, s použitím (6S,9R)-6-(2,3-difluórfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triizopropylsilyl]oxy]-5H-cykloheptatriénpyridín-5-ón (zlúčenina 1) ako východisková látka.
Postup 1: Remegapan sa pripravuje šesťstupňovou reakciou, ktorá okrem iného zahŕňa: redukciu ketónovej skupiny tetrahydridoboritanom sodným, chloráciu hydroxylovej skupiny trifenylfosfínom a N-chlórsukcínimidom, substitúciu atómu chlóru azidom sodným, odsilikónovanie tetrabutylamóniumfluoridom, kopuláciu a redukciu azidovej skupiny trimetylfosfínom. Postup je znázornený nižšie (obr. 3):
Postup 2: Použitím zlúčeniny 1 ako východiskovej látky sa remepam syntetizuje v troch krokoch (jednokroková reakcia tetraizopropoxytitánu, oxidu hlinitého a paládia na uhlíku za vzniku kľúčového medziproduktu 2a, odstránenie chrániacich skupín za vzniku kľúčového medziproduktu 2b a kopulácia). Postup je znázornený nižšie (obrázok 4):
Ako je zrejmé zo štruktúrneho vzorca, molekula účinnej farmaceutickej zložky Remegapan má tri chirálne centrá. Vytvorenie chirálneho amínu v polohe 5 cykloheptánu predstavuje významnú výzvu pre zvýšenie výroby účinnej farmaceutickej zložky. Ďalší výskum sa zameria na zlepšenie procesu syntézy kľúčových medziproduktov 2a/2b.
Patent CN114957247A opisuje spôsob prípravy kľúčových medziproduktov 2a/2b: s použitím zlúčeniny 3a ako východiskovej látky prebieha stereoselektívna reakcia s otvorením kruhu s Lewisovým činidlom za vzniku zlúčeniny 3b, ktorá potom podlieha Suzukiho reakcii, silanizačnej ochrane, substitúcii a deprotekcii, čím sa získa kľúčový medziprodukt 2b s celkovým výťažkom približne 54 %. Spôsob je znázornený nižšie (obrázok 5):
Patent CN116768938A opisuje spôsob prípravy kľúčového medziproduktu 2a: s použitím karbonylovej zlúčeniny (4a) ako východiskovej látky sa medziprodukt 1 pripraví redukciou, TIPS ochranou a reakciou s 2,3-difluórbrómbenzénom. Medziprodukt 1 podlieha asymetrickej redukčno-aminačnej reakcii pôsobením komplexotvorného katalyzátora FeⅡ/EDTA a potom podlieha amonolýze s 20 % vodným amoniakom za vzniku kľúčového medziproduktu 2a (obrázok 6a).
V inej literatúre (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) je opísaný spôsob prípravy kľúčového medziproduktu 2b: s použitím zlúčeniny 2 ako suroviny sa kľúčový medziprodukt 2b získa katalýzou AlⅢ/EDTA. Spôsob je nasledovný (obr. 6b):
Patenty CN116640811A/CN116083385A opisujú spôsob prípravy kľúčových medziproduktov 2a/2b: s použitím zlúčeniny 1/2 ako východiskovej látky sa kľúčové chirálne medziprodukty 2a/2b priamo generujú jednostupňovou transaminázovou reakciou. Tento proces má nielen krátky syntetický krok, ale tiež výrazne zlepšuje chirálnu selektivitu a výťažok kľúčových medziproduktov 2a/2b. Okrem toho sa spôsob prípravy vyznačuje miernymi reakčnými podmienkami a bezpečnými následnými operáciami, čo spĺňa požiadavky priemyselnej výroby (obr. 7).
Chirálna alkoholová zlúčenina 4b je prekurzorom kľúčových chirálnych amínových medziproduktov 2a/2b. V súčasnosti verejne dostupné syntetické cesty spadajú do dvoch kategórií: chemické a chemoenzymatické.
V literatúre (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) spoločnosť, ktorá vykonala pôvodnú štúdiu, opísala postup syntézy zlúčeniny 4b prostredníctvom asymetrickej redukcie: s použitím dimetyl-2,3-pyridíndikarboxylátu (5a) ako východiskovej látky sa získal medziprodukt 4a Dieckmannovou cyklizáciou a dekarboxylačnou reakciou a potom sa chirálna alkoholová zlúčenina syntetizovala asymetrickou redukciou s použitím kovového katalyzátora Rh-(R-Binapín)(COD)BF₄ s konverziou 100 % a ee ≥ 99,9 % (Obr. 8).
Výskumná spoločnosť pôvodne v patente CN102066358B uviedla, že diketónová zlúčenina (4a) bola redukovaná na 4b enzymatickou metódou, ale nezverejnila konkrétne informácie o reakcii; neskôr bolo v literatúre (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) uvedené, že diketónová zlúčenina bola redukovaná na 4b katalýzou ketónreduktázy ES-KRED-119 s výťažkom reakcie 81 % a hodnotou ee 99,2 % (obrázok 9).
Ketónreduktáza ES-KRED-119 použitá vo vyššie uvedenej enzymatickej metóde bola zakúpená od spoločnosti Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Spoločnosť Shangke Biopharmaceutical modifikovala enzým v patente CN202410502187.9 a koncentrácia substrátu môže dosiahnuť 100 g/l.
Enzymatická asymetrická redukcia lepšie vyhovuje priemyselným požiadavkám na syntézu chirálnych alkoholových zlúčenín (4b). Následné štúdie sa zamerali na zlepšenie katalyzátorov alebo skríning a optimalizáciu ketónreduktáz, ktoré tu nebudú podrobne diskutované.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN a kol. Spôsob výroby antagonistu receptora CGRP, cykloheptapyridínu: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei a kol. Syntetické metódy pre rimegepant a jeho medziprodukty: Čína, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Spôsob prípravy železného katalyzátora a medziproduktu rimexamu: Čína, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Predbežná štúdia o technológii syntézy fluórovanej chirálnej zložky antagonistu receptora CGRP Remegapanu metódou asymetrickej katalytickej aminácie [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Spôsob prípravy medziproduktu rimexamu: Čína, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian a kol. Vysoko účinná syntéza kľúčových polymérnych medziproduktov s použitím modifikovanej transaminázy [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai a kol. Efektívna a škálovateľná enantioselektívna syntéza antagonistov CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Vyhlásenie: Tento článok je reprodukovaný zo stránky Yaozhi.com. Obrázky a text sú chránené autorskými právami ich pôvodných autorov. Táto reprodukcia slúži len na informačné účely a neodráža názory tejto platformy. Ak máte akékoľvek otázky týkajúce sa obsahu, autorských práv alebo iných záležitostí, zanechajte nám správu na tejto platforme a my sa nimi čo najskôr zaoberáme.
Autorské práva © 2009 – 2026 YAOZH.COM. Všetky práva vyhradené. Ministerstvo priemyslu a informačných technológií, registračné číslo: ICP10200070-3
Číslo licencie na poskytovanie telekomunikačných služieb s pridanou hodnotou prostredníctvom internetu: YuB2-20120028. Osvedčenie o kvalifikácii na poskytovanie informácií o liekoch prostredníctvom internetu: (Yu)-Commercial-2021-0017
Webové stránky Yaozhi: Yaozhi.com | Yaozhi novinky | Prednášková sála Yaozhi | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Kvalifikácia spoločnosti | Kontaktujte nás
Autorské práva © 2009 – 2026 YAOZH.COM. Všetky práva vyhradené. Ministerstvo priemyslu a informačných technológií, registračné číslo: ICP10200070-3
Čas uverejnenia: 23. januára 2026